/ jueves 5 de octubre de 2023

Estudio revela cuáles serían los genes responsables del autismo

Este padecimiento puede dificultar la vida de una persona, tanto en lo personal como en lo académico y profesional

Un padecimiento que en los últimos años ha incrementado la atención de la gente son los trastornos del espectro autista (TEA) que son unas discapacidades en el desarrollo, las cuales se originan por algunas diferencias en el cerebro, siendo la principal una conocida como una afección genética, aunque los científicos creen que pueden ser múltiples las causas que los originen.

Pero uno de los principales problemas a los que se enfrenta los padres de quienes padecen este mal es la detección, pues en muchas ocasiones su apariencia no muestra ningún signo que permita distinguirlo por sobre los demás, esto pese a que aparece antes de los tres años edad, aunque recientemente un estudio pareciera abrir la puerta a que esto ocurra de manera distinta.

¿Cómo se podrían detectar los genes del autismo?

De acuerdo con un estudio encabezado por investigadores de la Universidad de Stanford y publicado recientemente en la revista Nature, si bien se sabe que el trastorno del espectro autista y otros del desarrollo neurológico (NDD) están asociados con un desarrollo anormal de interneuronas corticales, hasta ahora se desconoce cuál de estos genes afecta la generación y migración de interneuronas y cómo median estos efectos.

Fue mediante la integración de ensamblados con la detección CRISPR que se buscó investigar la participación de 425 genes NDD en el desarrollo de interneuronas humanas y por consiguiente en los mecanismos de distintas enfermedades, determinando que son los defectos en el desarrollo y función del GABAérgico cortical, las que fueron detectadas en el trastorno del espectro autista.

Los especialistas partieron del hecho de la alta prevalencia de convulsiones y epilepsia, a partir de estudios de neuroimagen que revelaron cambios en la densidad y morfología de las interneuronas en el tejido de la CIA post mortem, lo cual también obtuvieron tras secuenciar el exoma completo, aunque se ha convertido en un desafío mapear el papel de estos genes en el desarrollo prolongado de interneuronas humanas.

Cabe puntualizar que las llamadas interneuronas corticales GABAérgicas se generan en el prosencéfalo ventral y posteriormente migran largas distancias hacia el prosencéfalo dorsal para integrarse en los circuiEtonsl1o–s3hu, proceso que incluso tiene lugar en etapas posteriores de la gestación y continúa hasta el período posnatal debido a la complejidad que tiene.

A través de la combinación de tecnologías de organoides y ensamblajes humanos con detección CRISPR fueron mapeadas las funciones de un grupo de genes NDD expresados en subpalio en la generación de interneuronas y la migración a circuitos corticales, con lo que se determinó que 46 de los 425 genes NDD interfieren con el desarrollo de las mismas, siendo la pérdida de la proteína LNPK que forma el retículo endoplásmico (RE) la que interrumpe la migración de interneuronas.

Para obtener este resultado, de acuerdo con el estudio, fue necesario generar una línea celular hiPS knock­in que expresara Cas9 de manera estable, la cual se puede desactivar con doxiciclina, además de una eficiencia de edición al infectar las células con un lentivirus que alberga proteína verde fluorescente (GFP) y un ARN de guía única (sgRNA) contra GFP.

Los genes que mostraron relación tuvieron una mayor expresión durante las etapas prenatales que posnatales, esto de acuerdo a sus funciones en el desarrollo neuronal, por lo que estos fueron sintetizados en una biblioteca de sgRNA que contiene cinco sgRNA por gen candidato junto con 13 genes con funciones conocidas en interneuronas y controles negativos dirigidos a 'puerto seguro'.

Una vez compilada la información, esta fue traducida a CAG::Cas9;Dlxi1/2b:: Células eGFP hiPS, que al interactuar con el lentivirus que codifica la biblioteca mCherry, por lo que fue utilizada la clasificación de células activadas por fluorescencia para seleccionar células mCherry + transducidas y así poder diferenciarlas en hSO sies días después, esto para verificar que la plataforma puede detectar genes que perturban las primeras etapas del neurodesarrollo.

Posteriormente tras una observación de 30 días de los sgRNA dirigidos línea celular hiPS sin marcar se hizo visible una fracción notable a TSC2, TSC1 y PTEN, los cuales promueven la proliferación neuronal, por lo que incluso se investigaron el estado heterocigoto y/u homocigoto de los clones probando el efecto de ocho sgRNA dirigidos a cuatro genes.

Cabe señalar que los científicos puntualizaron que su estudio aún tiene varias limitaciones, pues son necesarios cultivos a largo plazo y de ensamblaje de organoides, pues se pueden ver afectada la cantidad de genes que se puede probar, por lo que la automatización y las estrategias para acelerar la maduración de las interneuronas podrían facilitar la escala y las características.

¿Cuál sería la aplicación de este estudio en un consultorio médico?

Es decir, que mientras a lo largo de una década aquí se utilizó una serie de herramientas de alta tecnología para simular el desarrollo del cerebro en una placa de laboratorio, ahora se puede tomar en cuenta la presencia de factores como una alteración del delicado equilibrio entre dos tipos de células nerviosas ubicadas en la corteza cerebral, mismas que también originan la epilepsia.

Pues es en el feto en desarrollo que estas células comienzan en lo profundo del cerebro, en una región llamada subpalio, para posteriormente migrar lentamente a la corteza cerebral, proceso que comienza a la mitad de gestación y termina en el segundo año de vida, por lo que han podido determinar que el autismo es una colección de comportamientos diferentes.

Este estudio constó en el diseño de células que provocaran que aquellas nerviosas que inhiben a otras para disparar emitieran un brillo verde, además de un sistema de edición de genes CRISPR para crear diferentes células, pudiendo detectar los genes que causaban dos defectos: la incapacidad de generar interneuronas y la incapacidad de las interneuronas para viajar hacia la corteza cerebral.

El resultado arrojó que 13 genes impedían la formación de interneuronas cuando estaban ausentes, además de que identificaron otros 33 que, cuando faltaban, impedían que las interneuronas viajaran a la corteza cerebral, siendo estas 46 el 11 por ciento de los 425 relacionados con trastornos del desarrollo neurológico, pues resultaron ser las que parecían afectar a las células nerviosas que inhiben a sus vecinas provocado un desequilibrio.

Finalmente, el éxito de este estudio radica en que a futuro podría favorecer el desarrollo de tratamientos para combatir el autismo y otros trastornos, tal es el caso de terapias basadas en el perfil genético de un paciente individual, además de que puntualizaron que el autismo no es una enfermedad, sino un grupo de trastornos y los genes por sí solos no pueden explicarlo.

Un padecimiento que en los últimos años ha incrementado la atención de la gente son los trastornos del espectro autista (TEA) que son unas discapacidades en el desarrollo, las cuales se originan por algunas diferencias en el cerebro, siendo la principal una conocida como una afección genética, aunque los científicos creen que pueden ser múltiples las causas que los originen.

Pero uno de los principales problemas a los que se enfrenta los padres de quienes padecen este mal es la detección, pues en muchas ocasiones su apariencia no muestra ningún signo que permita distinguirlo por sobre los demás, esto pese a que aparece antes de los tres años edad, aunque recientemente un estudio pareciera abrir la puerta a que esto ocurra de manera distinta.

¿Cómo se podrían detectar los genes del autismo?

De acuerdo con un estudio encabezado por investigadores de la Universidad de Stanford y publicado recientemente en la revista Nature, si bien se sabe que el trastorno del espectro autista y otros del desarrollo neurológico (NDD) están asociados con un desarrollo anormal de interneuronas corticales, hasta ahora se desconoce cuál de estos genes afecta la generación y migración de interneuronas y cómo median estos efectos.

Fue mediante la integración de ensamblados con la detección CRISPR que se buscó investigar la participación de 425 genes NDD en el desarrollo de interneuronas humanas y por consiguiente en los mecanismos de distintas enfermedades, determinando que son los defectos en el desarrollo y función del GABAérgico cortical, las que fueron detectadas en el trastorno del espectro autista.

Los especialistas partieron del hecho de la alta prevalencia de convulsiones y epilepsia, a partir de estudios de neuroimagen que revelaron cambios en la densidad y morfología de las interneuronas en el tejido de la CIA post mortem, lo cual también obtuvieron tras secuenciar el exoma completo, aunque se ha convertido en un desafío mapear el papel de estos genes en el desarrollo prolongado de interneuronas humanas.

Cabe puntualizar que las llamadas interneuronas corticales GABAérgicas se generan en el prosencéfalo ventral y posteriormente migran largas distancias hacia el prosencéfalo dorsal para integrarse en los circuiEtonsl1o–s3hu, proceso que incluso tiene lugar en etapas posteriores de la gestación y continúa hasta el período posnatal debido a la complejidad que tiene.

A través de la combinación de tecnologías de organoides y ensamblajes humanos con detección CRISPR fueron mapeadas las funciones de un grupo de genes NDD expresados en subpalio en la generación de interneuronas y la migración a circuitos corticales, con lo que se determinó que 46 de los 425 genes NDD interfieren con el desarrollo de las mismas, siendo la pérdida de la proteína LNPK que forma el retículo endoplásmico (RE) la que interrumpe la migración de interneuronas.

Para obtener este resultado, de acuerdo con el estudio, fue necesario generar una línea celular hiPS knock­in que expresara Cas9 de manera estable, la cual se puede desactivar con doxiciclina, además de una eficiencia de edición al infectar las células con un lentivirus que alberga proteína verde fluorescente (GFP) y un ARN de guía única (sgRNA) contra GFP.

Los genes que mostraron relación tuvieron una mayor expresión durante las etapas prenatales que posnatales, esto de acuerdo a sus funciones en el desarrollo neuronal, por lo que estos fueron sintetizados en una biblioteca de sgRNA que contiene cinco sgRNA por gen candidato junto con 13 genes con funciones conocidas en interneuronas y controles negativos dirigidos a 'puerto seguro'.

Una vez compilada la información, esta fue traducida a CAG::Cas9;Dlxi1/2b:: Células eGFP hiPS, que al interactuar con el lentivirus que codifica la biblioteca mCherry, por lo que fue utilizada la clasificación de células activadas por fluorescencia para seleccionar células mCherry + transducidas y así poder diferenciarlas en hSO sies días después, esto para verificar que la plataforma puede detectar genes que perturban las primeras etapas del neurodesarrollo.

Posteriormente tras una observación de 30 días de los sgRNA dirigidos línea celular hiPS sin marcar se hizo visible una fracción notable a TSC2, TSC1 y PTEN, los cuales promueven la proliferación neuronal, por lo que incluso se investigaron el estado heterocigoto y/u homocigoto de los clones probando el efecto de ocho sgRNA dirigidos a cuatro genes.

Cabe señalar que los científicos puntualizaron que su estudio aún tiene varias limitaciones, pues son necesarios cultivos a largo plazo y de ensamblaje de organoides, pues se pueden ver afectada la cantidad de genes que se puede probar, por lo que la automatización y las estrategias para acelerar la maduración de las interneuronas podrían facilitar la escala y las características.

¿Cuál sería la aplicación de este estudio en un consultorio médico?

Es decir, que mientras a lo largo de una década aquí se utilizó una serie de herramientas de alta tecnología para simular el desarrollo del cerebro en una placa de laboratorio, ahora se puede tomar en cuenta la presencia de factores como una alteración del delicado equilibrio entre dos tipos de células nerviosas ubicadas en la corteza cerebral, mismas que también originan la epilepsia.

Pues es en el feto en desarrollo que estas células comienzan en lo profundo del cerebro, en una región llamada subpalio, para posteriormente migrar lentamente a la corteza cerebral, proceso que comienza a la mitad de gestación y termina en el segundo año de vida, por lo que han podido determinar que el autismo es una colección de comportamientos diferentes.

Este estudio constó en el diseño de células que provocaran que aquellas nerviosas que inhiben a otras para disparar emitieran un brillo verde, además de un sistema de edición de genes CRISPR para crear diferentes células, pudiendo detectar los genes que causaban dos defectos: la incapacidad de generar interneuronas y la incapacidad de las interneuronas para viajar hacia la corteza cerebral.

El resultado arrojó que 13 genes impedían la formación de interneuronas cuando estaban ausentes, además de que identificaron otros 33 que, cuando faltaban, impedían que las interneuronas viajaran a la corteza cerebral, siendo estas 46 el 11 por ciento de los 425 relacionados con trastornos del desarrollo neurológico, pues resultaron ser las que parecían afectar a las células nerviosas que inhiben a sus vecinas provocado un desequilibrio.

Finalmente, el éxito de este estudio radica en que a futuro podría favorecer el desarrollo de tratamientos para combatir el autismo y otros trastornos, tal es el caso de terapias basadas en el perfil genético de un paciente individual, además de que puntualizaron que el autismo no es una enfermedad, sino un grupo de trastornos y los genes por sí solos no pueden explicarlo.

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